年9月和10医院胸外科再次分别受约到世界胸腺瘤大会和世界肺癌大会就胸腺瘤的病因学前沿研究和手术后放疗时机选择进行大会发言。这些问题都是目前国际上重症肌无力和胸腺瘤诊治上棘手问题。通过对胸腺瘤关键基因的研究，既可找到胸腺瘤肿瘤标记物，又可为靶向药的研究奠定基础；通过大宗病例的研究，为胸腺瘤合并有重症肌无力患者手术（特别是胸腔镜微创手术）后辅助放疗降低术后肌无力危象和提高术后MG完全缓解率提供了临床理论支持。
重症肌无力是一种神经系统的自身免疫性疾病。重症肌无力常与胸腺瘤并发，据统计，20-30%的重症肌无力合并有胸腺瘤，而15-30%的胸腺瘤合并有重症肌无力。首都医科医院神经内科、眼科、胸外科、ICU、麻醉科、内分泌科和检验科等长期合作，在重症肌无力的诊断、治疗上积累了丰富的经验。特别是近些年，随着多学科合作的深入、发病机理探索的进展、诊疗经验的积累以及新的诊断、手术技术的研发，医院就诊的重症肌无力患者迅速增加。就诊患者由15年前的70-80例/年，增长到现今-例/年。胸腔镜以及胸腔镜联合纵隔镜胸腺扩大切除术手术技术的研发、推广，使每年手术例数在近15年间从每年治疗几例到现在每年多例。在治疗重症肌无力和胸腺瘤患者例数上居全国首位。在科研方面，医院神经内科、胸外科除两次获得世界抗癌联盟ICRETT基金资助外，还主持有国家自然基金（应急管理项目）、首都发展专项资金、北京市科委“首都健康培育项目”和北京市优秀人才专项资金等多项基金项目。目前已建成国内首个重症肌无力患者数据库和胸腺标本库,收录了多例重症肌无力患者的临床资料,保存有大量重症肌无力胸腺标本、胸腺瘤标本和血样标本。发表国外SCI期刊学术论文10余篇（4篇影响因子超过3分，最高的4.71分），中华系列学术论文20多篇。先后受约在世界重症肌无力大会、世界胸腺瘤大会和世界肺癌大会等发言，阐述学术观点。
年医院重症肌无力（胸腺瘤）诊治中心基础上，与首都医科医院、医院相关科室密切合作，建立了首都医科大学重症肌无力（胸腺瘤）诊治中心。经过不断发展，已成为一个独具同仁特色、技术水平处于国内、国际一流的重症肌无力治疗研究中心。
图1.年9月受约在世界胸腺瘤大会上发言
引领国内胸腔镜微创手术技术的发展
医院是国内最早开展胸医院之一，并通过对异位胸腺的深入研究，不断该进技术，提高疗效。1年末，医院胸外科在马山教授的主持下，开展了胸腔镜胸腺切除手术；2年，借鉴国际经验，开始了胸腔镜胸腺扩大切除手术；于6年总结了5年间所进行的重症肌无力胸腔镜胸腺切除手术（T-2a）治疗远期疗效，并与国际上其他重症肌无力治疗中心进行比较，发现了单纯胸腔镜胸腺切除手术或标准胸骨劈开在术后远期完全缓解率上低于扩大胸骨劈开（T-3b）、胸腔镜扩大切除（VATET，T-2b）和经颈、经胸骨联合切除（T-4）。基于此，自6年末医院先后开展了胸腔镜胸腺扩大切除加颈部切口(T-2b)和双侧胸腔镜胸腺扩大切除治疗重症肌无力(T-2b)。以上两种术式基本上达到Mantegazza所提倡VATET清除纵隔和颈部异位胸腺的标准。通过临床实践和研究发现，与经颈、胸骨联合切口相比，部分胸腔镜扩大胸腺切除加颈部切口对左无名动脉附近的显露和此处脂肪组织及异位胸腺的清除有一定困难。而胸腔镜在过左无名静脉向颈根部游离时，受局部空间限制无法达到无名动脉附近，往往需向下用力牵拉胸腺左、右上极，常出现上极断裂，导致胸腺上极残留。为解决此问题，医院自8年开始胸腔镜联合纵隔镜扩大胸腺切除。争取在微创前提下，使胸腺和异位胸腺切除范围达到T-4程度。胸腔镜联合纵隔镜胸腺扩大切除术和双侧胸腔镜胸腺扩大切除在9世界重症肌无力大会和年世界胸腺瘤大会被公认为国际上3种具有代表性T-2b术式之一。正是因为胸腔镜联合纵隔镜和双侧胸腔镜胸腺扩大切除的研发，使得医院对颈胸部异位胸腺的研究达到国际先进水平，首先将颈胸部异位胸腺分为12组，发表在AnnThoracSurg上，并在年世界重症肌无力大会上做特约发言。
这之后，医院胸外科并没有放松在微创手术治疗重症肌无力和胸腺瘤的步伐。不断利用单侧胸腔镜和双侧胸腔镜成功完成巨大胸腺瘤的切除，切除的最大胸腺瘤直径达13厘米。年，医院对年之前开展的胸腔镜联合纵隔镜胸腺扩大切除术和单侧胸腔镜胸腺扩大切除手术疗效进行评估，通过无病生存曲线分析术后完全缓解（CSR）趋势。术后第5年胸腔镜联合纵隔镜组CSR接近60%，而胸腔镜组胸腺扩大切除术CSR接近50%。-年间，在首发基金资助下，开始了重症肌无力（胸腺瘤）的个体化微创手术治疗模式的研究。对不同年龄段、是否合并胸腺瘤选择不同手术方式，一方面提高微创手术疗效，另一方面，在更加微创基础上，考虑年轻患者对术后美观的要求。
目前医院胸外科拥有5-6名国内一流的主任医师、副主任医师带领各自团队利用微创手术方式为重症肌无力和胸腺瘤患者提供优质治疗。
图2.微创培训班上胸腔镜胸腺扩大切除手术演示
高难度重症肌无力（胸腺瘤）的手术治疗
胸腺瘤往往恶性程度较低，很少出现远处转移或淋巴结转移。尽管一些不了解胸腺瘤的学者常常谈及胸腺瘤的远处转移或淋巴结转移，但在我们以往的大宗病例研究中，未发现任何胸腺瘤的淋巴结转移，而侵袭性胸腺瘤的远处转移的发生多集中在胸膜腔内，通过我们研发的胸腔镜化疗药热灌洗治疗，能取得非常好的疗效。对于部分巨大胸腺瘤，我们利用胸腔镜微创手术进行治疗能达到完整切除的目的，即使侵袭了心包，通过心包、胸膜切除，5年生存率能达到50%以上。但对于小部分侵袭了上腔静脉、左右无名静脉、主动脉等巨大胸腺瘤，我们通过胸骨劈开，完整切除巨大胸腺瘤和其所侵袭的肺、心包和大血管等，达到彻底根治的目的。近2年，医院胸外科开展了上腔静脉切除重建术，治疗少数恶性胸腺瘤和其他前纵隔恶性肿瘤。上腔静脉被巨大侵袭性胸腺瘤直接侵犯，即使出现明显的上腔静脉压迫引起的上腔静脉综合征，通过巨大侵袭性胸腺瘤切除+上腔静脉切除重建术，预后非常理想。这些情况往往在手术后加用前纵隔放疗，进一步减少胸腺瘤复发的可能。医院胸外科每年成功地为几十例来自全国各地的巨大侵袭性胸腺瘤患者解除痛苦。
图3.巨大侵袭性胸腺瘤切除+上腔静脉切除重建术
胸腺瘤的综合治疗模式研究
能够完整切除的胸腺瘤预后相对较好。长期以来，关于胸腺瘤完全切除后辅助性放射治疗的争论一直存在。最近，大多数报告表明，I期，II胸腺瘤完全切除术后复发是罕见的，术后辅助放射意义不大。但20-30%的胸腺瘤合并有重症肌无力（MG）。MG和胸腺瘤的共存使得治疗更加复杂，术后辅助放射更具争议性。医院胸外科利用对以往大宗病例的回顾性研究，探讨MG胸腺瘤患者是否应接受术后纵隔放疗及其时机的选择。3年—年,例合并有MG和胸腺瘤患者医院胸外科行胸腔镜胸腺扩大切除术。根据术后放射治疗的应用情况，将这些患者分为2组：第1组（n＝），患者术后纵隔放疗；第2组，不接受辅助放疗（N＝24）。然后，第1组细分为3个亚组：1月内放疗组，手术后一个月内行纵隔放射治疗（n=98）；2月内放疗组，术后2月内放射治疗（N=7）：3月后放疗组，术后三个月以上放射治疗（N=52）。值得注意的是，术后2月内放射治疗患者人数仅为7例，与其他组不匹配。究其原因与MG在术后1-2月间症状加重有非常大关系。对比手术时间、手术并发症、ICU停留时间、胸腺瘤分型等方面，1月内放疗组、3月后放疗组和第2组间没有显著差异。但在术后肌无力危象发生方面，1月内放疗组和第2组之间有显著性差异（P=0.）。对比术后生存曲线表明，术后7年总生存率各组间无显著性差异。但在术后完全缓解率方面，术后4到5年，1月内放疗组术后完全缓解率能达到36%，高于3月后放疗组和2组（未放疗）。总之，胸腺扩大切除术后一个月内放疗，可降低术后肌无力危象的可能，可提高术后MG完全缓解率。是否可能对胸腺瘤合并MG预后有影响，有待于进一步研究。本课题的研究为胸腺瘤合并有重症肌无力患者手术后辅助放疗降低术后肌无力危象和提高术后MG完全缓解率提供了临床理论支持。
近几年医院胸外科在张葆勋医生的倡导下开展了胸腺瘤合理、有效化疗方案的探索工作。尽管国内外一些学者报道了通过化疗，胸腺瘤缩小的病例。但这种情况往往不足10%是。通过对切除的胸腺瘤预先敏感药物的测试后，有选择的化疗，能使化疗有效率提高到30-40%。
图4.放疗后不同组生存曲线对比
胸腺瘤关键基因系统筛查和其在胸腺瘤中的表达及意义
胸腺瘤是一种来源于胸腺上皮细胞的最常见的前上纵隔肿瘤。胸腺瘤生长缓慢，组织成分繁多且无统一的组织学分类，可具有不同的生物学特性。这些生物学特性对胸腺瘤临床特点及疾病转归具有一定影响。胸腺瘤常伴有副瘤综合征,其中以重症肌无力最为常见。胸腺瘤具体发病机制以及胸腺瘤伴发MG的机制仍不十分清楚，目前对胸腺瘤发病机制的研究多数集中在组织细胞水平。对胸腺瘤基因水平发病机理和生物标记系统性研究相对较少，往往局限于单个基因在胸腺瘤组织中变化。根据最近国内外报道，胸腺瘤的发生有可能涉及到GTF2I、PTEN、Galectin、c-myc、gamma、beta基因和SOX2基因等多种基因改变，但对这些癌基因表达改变的研究，仅能解释某一阶段的基因表达改变有可能影响着胸腺瘤的某一生物学和临床特性。于磊教授利用基因芯片技术对31例胸腺瘤进行了分析，发现了6种在肿瘤基因组学中已证实的驱动基因在胸腺瘤中表达显著异常。其中两种基因经RT-PCR确认，在胸腺瘤样本中升高显著。另外，于磊教授通过对胸腺瘤信号通路的研究，揭示了胸腺瘤发生、发展和产生生物学特性的机理。尤其在胸腺瘤、重症肌无力的病毒信号通路方面，提出了自己的佐证。于磊教授的研究为未来胸腺瘤肿瘤标记物的研发，和胸腺瘤早期诊断以及其侵袭性高低判断指标的研发提供了可借鉴的方向。
图5.突变基因染色体定位
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