他汀相关肌病包括一系列不同的临床表现，从良性肌痛到他汀免疫介导诱发坏死性肌病。他汀类药物通过免疫介导诱发的坏死性肌病是一种自身免疫性疾病，破坏骨骼肌的正常结构，如果不能及时识别，将会导致患者严重衰弱。鉴于其发病相对罕见，如何应对是一大难题。近日，我们在杂志上看到这样一则病例，采用激进的免疫抑制方法给予治疗。
病例简介
病史患者，男性，66岁，有冠心病史，因全身无力而就诊。患者自述4个月前出现全身肌肉疼痛和无力，主要在肩部和臀部。鉴于他的职业是昆虫学家，并且有多次莱姆病发作史，遂接受为期3周的强力霉素治疗，但没有任何效果。1个月后，他因同样的主诉而入住外院。住院期间发现患者上眼睑及前胸壁有弥漫性红斑疹，血清肌酸激酶（CK）升高至U/L，疑诊皮肌炎，开始接受脉冲剂量的甲基强的松龙静脉注射治疗3天，然后每天服用60mg强的松，每周服用15mg甲氨蝶呤，症状有所改善。出院时停服他汀。皮疹在接下来的1个月逐渐好转，但肌肉无力却逐渐恶化，以致不能独立行走，而且吞咽困难。患医院，查体显示红斑疹消散，但所有的肌群明显无力。患者3年前曾诊断急性心肌梗死（AMI），在右冠状动脉内置入一枚药物洗脱支架，此后一直服用高强度阿托伐他汀80mg/d。辅助检查遂进行广泛的生化检查，显示血清CK升高至U/L，红细胞沉降率50mm/h，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）U/L，碱性磷酸酶（AKP）84U/L。鉴于皮肌炎与恶性肿瘤的关系，又进行了恶性肿瘤检查，包括胸部、腹部和骨盆CT扫描，没有发现任何相关特征。送肌炎抗体谱检测，同时计划进行肌肉活检。肌炎抗体检测结果为Jo-1、PL-7、PL-12、Mi-2、Ku、EJ、OJ、SRP自身抗体阴性，但抗HMGCR抗体阳性。肌肉活检显示肌纤维坏死和巨噬细胞增多，伴有大量肌纤维再生，无炎症表现（图1）。以上发现符合他汀引起IMNM的诊断。图1.HE染色的肌肉活检样本，显示肌肉失去正常结构，有广泛的肌纤维坏死（向右箭头），巨噬细胞清除坏死的肌肉组织（向下箭头），伴有稀疏的再生肌纤维；浸润细胞主要是巨噬细胞，中性粒细胞浸润少见。
治疗经过
由于患者的肌肉无力进行性加重，开始时静脉注射甲基强的松龙，每6小时60mg，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和利妥昔单抗。由于其吞咽困难恶化，行经皮内窥镜放置胃造瘘管，确保足够的营养。在确诊为IMNM后，治疗方案调整为环磷酰胺，每月一次注射IVIG，连续3个月；霉酚酸酯mg每天两次，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑预防肺囊虫病，强的松逐渐减量。
在住院期间，患者出现呼吸衰竭，需要气管插管，最后行气管切开术。之后患者带着气管插管和胃造瘘管转到康复中心。经过治疗，患者CK水平在几周内降至正常范围，但肌肉无力症状在住院期间没有显著改善。患者在第7个月时拔掉胃管，经过物理治疗，其肌肉无力症状逐渐改善。
有关IMNM
他汀类药物广泛用于动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的一级和二级预防，其最常见的副作用是肌肉病变。他汀类药物引起的肌病有多种不同的临床表现，包括药物引起的肌痛，其肌痛程度与血清CK水平高低并不相关；他汀引起的肌炎，肌肉疼痛与CK水平升高相关；他汀引起的横纹肌溶解，其CK水平明显升高；还有IMNM，表现为肌肉坏死，但无炎症特征。IMNM罕见，据估计每10万例服用他汀的患者中有2~3个新发病例，最早由美国约翰霍普金斯肌炎中心报道。发现营养不良、中毒及免疫介导的肌病患者非特异性地表现出肌纤维坏死，但没有明显炎症。这些患者接受免疫抑制治疗，症状有所改善。在该项研究中，发现一种"抗/自身抗体"，与所有肌肉无力病例相关，最高CK水平达U/L。这同一组病例后来证实，他汀可上调HMGCR的表达，该酶是他汀相关IMNM自身抗体的主要作用靶点，据认为是导致严重IMNM的元凶。研究者还发现，再生肌细胞表达高水平的HMGCR，提示即使停服他汀，但免疫反应仍会持续。通常，IMNM最早表现为进行性肌无力，包括胸肌和骨盆下肢带肌。即使停用他汀，这些症状也不会改善，这可能有助于与他汀诱发的其他良性肌病相鉴别。进行血清CK检测，如果检测结果明显异常，应转专科会诊。在最近对12例患者的系列研究中，IMNM患者在接受阿托伐他汀治疗后首次CK水平升高的平均时间为38.8个月，而大多数他汀引起的肌肉不良事件的发生时间为1个月。此外，IMNM发病与他汀无量效关系，通过血清学或肌肉活检可以明确诊断。肌肉活检通常显示坏死伴肌纤维再生和少许炎症，炎症细胞主要是巨噬细胞。检测抗HMGCR抗体可确立血清学诊断。免疫抑制剂仍然是基础治疗。和本病例一样，治疗由风湿病科指导，多学科协调。最初给予大剂量皮质类固醇，后续的免疫抑制剂可以用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。没有强有力的证据表明这些药物的作用有差异。利妥昔单抗曾用于某些病例的治疗。如果以上药物没有明显效果，可以使用IVIG，有改善症状作用。有人认为IVIG通过减弱自身免疫过程，使肌肉再生的速度超过肌肉破坏的速度，但不能完全消除肌肉退化。最近，Meyer等的研究表明，在某些病例中，采用类固醇/IVIG/类固醇保护剂进行起始治疗，可能比单独使用类固醇更有效。他汀是冠心病治疗不可或缺的一部分，然而，IMNM患者重启他汀并不明智。其他降低胆固醇的方法，如PCSK9抑制剂可能是较好的选择。小结
临床医生需要了解与他汀相关的各种肌病表现。IMNM虽然罕见，但对患者来说是毁灭性的。早期识别并在专科指导下迅速启动治疗，对于获得良好的预后至关重要。经过心脏科、风湿病科等多学科会诊，在包括物理治疗和职业疗法的协助下，进行多学科综合管理至关重要。作者：金正贤，博士，医院心内科副主任医师、副教授。
来源AnanthaSriharshaMadgula,NagaVaishnaviGadela,MeghanaSingh,KaiChen.ARareCaseofStatin-inducedImmunemediatedNecrotizingMyopathy.Cureus12(4):e.预览时标签不可点